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醫(yī)藥中有機溶劑的研究 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時間：2016-9-16 16:14:03 |
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（一）、無限度規(guī)定和未收載的有機溶劑
對于此類溶劑，由于目前尚無充分的毒理學(xué)研究資料。若在藥物的制備過程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發(fā)者盡量檢索有關(guān)的毒性等研究資料，關(guān)注其對臨床用藥安全性和藥物質(zhì)量的影響。
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（二）、未知有機揮發(fā)物
在進行檢測時，有時可能會出現(xiàn)一些未知的色譜峰，建議對這些未知色譜峰盡量進行定性研究，并進行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質(zhì)限量控制的方法，控制未知有機揮發(fā)物的總限度。
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（三）、多種有機溶劑綜合影響
在藥物合成過程中，通常會使用多種有機溶劑，目前對有機溶劑殘留量的控制基本是控制每種溶劑的殘留量不超過各自規(guī)定的濃度限度，也就是說暫時沒有考慮多種有機溶劑的綜合影響。但由于目前的濃度限度是以每日攝取量為10g計算得到的，而事實上每日攝取量遠低于10g，所以目前控制的方法也可行。但在使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關(guān)注多種有機溶劑的綜合影響。
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（四）、中間體的有機溶劑殘留量
目前，國外有通過控制中間體的第一、二類有機溶劑殘留量進而控制終產(chǎn)品質(zhì)量的方法，這種方法尤其適用于合成路線比較長的產(chǎn)品。國內(nèi)一般是直接控制終產(chǎn)品的有機溶劑殘留量。由于國內(nèi)對中間體的控制尚很不完善，所以目前仍建議采用直接控制終產(chǎn)品的質(zhì)量。但在直接控制比較困難或中間體控制比較完善的時候，也鼓勵藥物研發(fā)者嘗試通過多種途徑有效的控制產(chǎn)品的有機溶劑殘留。
有時候，合成過程中所使用的合成起始原料可能是已有國家標準的原料藥、尚未批準的原料藥、化工中間體等。如果是采用已有國家標準的原料藥作為起始原料，可參考國家標準對其進行有機溶劑殘留量的控制。若國家標準中未控制有機溶劑殘留量，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對可能存在的殘留溶劑一并在終產(chǎn)品中進行控制。如果采用尚未批準的原料藥、化工中間體等作為起始原料，建議根據(jù)起始原料的制備工藝，對可能存在的殘留溶劑一并在終產(chǎn)品中進行控制。
磷酸三甲酯(TMP)基本資料
中文名:磷酸三甲酯,三甲基磷酸酯
外文名:Trimethyl phosphate
外觀:無色透明液體
色度<20
密度:1.197
閃點:107℃
熔點:-46℃
沸點:197℃
含量(GC%)≥99%
折射率:1.395-1.397
水分含量1.130?1.150
酸值(mgKOH/ G)≤0.20
水溶性:500克/升(25℃)
比重(20/20℃)1.213-1.217
折射指數(shù)(ND20)1.393-1.397
原材料:三氯氧磷與甲醇在碳酸鉀存在下反應(yīng)生成磷酸三甲酯。
包裝方式:凈重200KG/鍍鋅鐵桶(一個小柜打托裝16噸)、1000KG/IB桶(一個小柜裝18噸)或23噸ISOTANK。
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（五）、制劑工藝對制劑有機溶劑殘留的影響
在制劑制備過程中，有時也會使用到有機溶劑，如包衣過程，透皮制劑制備、脂質(zhì)體的制備等。建議在制劑的質(zhì)量研究中，也對涉及到的有機溶劑進行殘留量的研究和控制。
醫(yī)藥中有機溶劑的研究（六）、輔料有機溶劑殘留的研究及對制劑的影響
輔料作為制劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響制劑的質(zhì)量。
對于新研發(fā)的輔料，其有機溶劑殘留的研究與前述原料藥的有機溶劑殘留是一致的。對于目前制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)輔料的有機溶劑殘留情況及其對制劑質(zhì)量的影響，建議逐步予以關(guān)注。
可以根據(jù)臨床前產(chǎn)品的殘留量研究結(jié)果制定臨床用質(zhì)量標準，一般情況下，對于有殘留的有機溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質(zhì)量標準，限度需符合規(guī)定。
同樣，考慮到實驗室規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果有時并不能完全代表將來中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，建議根據(jù)中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測情況進一步修訂質(zhì)量標準，形成最終的質(zhì)量標準。
根據(jù)一般的原料藥制備經(jīng)驗，工藝后三步及精制用溶劑殘留可能性較高，一般需要進行研究。當(dāng)然，不排除對此前步驟中使用的第二類溶劑進行檢測研究的必要性，如對那些沸點比較高，低揮發(fā)性的溶劑，都需要視具體情況進行分析。
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