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醫(yī)藥中有機溶劑殘留量 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時間：2016-9-14 16:50:57 |
醫(yī)藥中有機溶劑殘留量與制備工藝密切相關(guān)，同時也需要結(jié)合制劑及其臨床應(yīng)用特點來考慮如何對可能殘留的溶劑進行研究。
原料藥制備工藝中可能涉及的溶劑主要有三種來源：合成原料或反應(yīng)溶劑、反應(yīng)副產(chǎn)物、合成原料或其它溶劑引入。其中作為合成原料或反應(yīng)溶劑是最常見的殘留溶劑來源。
影響終產(chǎn)物中醫(yī)藥中有機溶劑殘留量水平的因素較多，主要有：合成路線的長短，有機溶劑在其中使用的步驟，后續(xù)步驟中使用的有機溶劑對之前使用的溶劑的影響，中間體的純化方法、干燥條件，粗品精制方法和條件等等。
由于有機化學(xué)反應(yīng)及后處理工藝的復(fù)雜性，對于在得到終產(chǎn)物之前的第幾步工藝中使用的溶劑可能在終產(chǎn)物中殘留是不可能有一般性的定論的。但是，一般來說，后面幾步中使用的溶劑的殘留可能性較大，因此，對于較長路線的工藝，尤其需要關(guān)注后幾步所使用的各類溶劑。
后續(xù)使用的溶劑對此前使用溶劑的影響是非常復(fù)雜的，取決于各溶劑的性質(zhì)、后續(xù)反應(yīng)中物料狀態(tài)以及后續(xù)步驟除去溶劑的方法等。
中間體的處理方法、純化方法和干燥條件等影響中間體的有機溶劑殘留情況，從而對終產(chǎn)品的溶劑殘留量產(chǎn)生影響。
控制原料藥和/或輔料中殘留溶劑的最終目的是控制醫(yī)藥中有機溶劑殘留量，使之符合規(guī)定。原料藥作為制劑的活性成分，其有機溶劑殘留量是制劑有機溶劑殘留量的重要組成部分。有時候根據(jù)制劑的一些特點，可能對原料藥有機溶劑殘留的研究和限度要求進行特殊性的考慮。需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考慮下列因素時需要注意它們之間的相互影響。
不同制劑發(fā)揮療效的機理不同，對其有機溶劑殘留量的要求也可能有所不同。例如對于注射劑，與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，需要更加關(guān)注有機溶劑殘留量的研究。
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輔料的殘留溶劑也是制劑殘留溶劑的組成部分。通過對處方中所使用輔料的殘留溶劑水平的了解，有利于合理估算原料藥中所能允許存在的溶劑殘留水平。
制劑的制備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。
出于治療一些特殊疾病的考慮，有時候較高水平甚至超出安全值水平的溶劑殘留量也可能被允許，但需要進行充分的利弊分析。對于高劑量、長期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，需要更加關(guān)注有機溶劑殘留量的研究。
藥物最終是以各種制劑的形式應(yīng)用于臨床，所以控制制劑的有機溶劑殘留量更有利于保障用藥安全。但目前國內(nèi)還主要對原料藥進行殘留溶劑的檢查，同時考慮到有機溶劑的使用大部分是在原料藥的合成過程中，所以以原料藥有機溶劑殘留問題為切入點。
目前，關(guān)于有機溶劑殘留的研究，國內(nèi)外相繼發(fā)布了一些相關(guān)指導(dǎo)原則。1997年， ICH首次對藥物中殘留溶劑研究的相關(guān)問題進行了總結(jié)，形成了“殘留溶劑的指導(dǎo)原則”。對殘留溶劑進行了定義，并對常見的有機溶劑進行了分類，列出了五種應(yīng)避免使用的第一類溶劑、二十六種應(yīng)限制使用的第二類溶劑、二十八種低毒性的第三類溶劑和十種尚無足夠毒性資料但在生產(chǎn)過程中可能用到的溶劑，列出了前三類溶劑的PDE和濃度限制。
此后，ICH不斷對此指導(dǎo)原則進行修訂和完善，如在2002年根據(jù)最新的研究結(jié)果重新修訂了N-甲基吡咯烷酮的限度和四氫呋喃的類別。ICH的這份指導(dǎo)原則在世界范圍內(nèi)被廣泛采用，歐盟、美國、日本、加拿大等藥物研究開發(fā)比較發(fā)達的國家和地區(qū)都在套用ICH指導(dǎo)原則，美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）還在參考ICH指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上專門制訂了殘留溶劑指導(dǎo)原則。國內(nèi)的《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》中也提到需對有機溶劑殘留量進行檢查。此外，在CP、BP、EP、USP的附錄中也收載了有機溶劑殘留量檢測的方法。
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