藥物溶劑擴(kuò)散法制備固體脂質(zhì)，建立一種高效的固體脂質(zhì)納米粒制備與分離方法。方法用水性溶劑擴(kuò)散法,制備得到甘油單硬脂酸酯固體脂質(zhì)納米粒。
通過調(diào)節(jié)納米粒表面Zeta電位,提高納米粒的回收率。結(jié)果用藥物溶劑擴(kuò)散法制備固體脂質(zhì)可以簡便、快速制備得到含藥固體脂質(zhì)納米粒,低轉(zhuǎn)速離心(4000r·min-1)即可達(dá)到納米粒與分散體系之間的分離,回收率明顯高于未調(diào)節(jié)納米粒表面Zeta電位條件下的高速離心分離方法。
用本法制備得到的納米粒在最初3h有藥物的突釋現(xiàn)象,隨后4d藥物的釋放明顯緩慢,每天釋放約藥物總量的6%。藥物溶劑擴(kuò)散法制備固體脂質(zhì)適用于固體脂質(zhì)納米粒的制備,得到的固體脂質(zhì)納米?？蓪?shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。
固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是繼乳劑、脂質(zhì)體、微粒和毫微粒后,用于藥物控制釋放的膠團(tuán)載體給藥系統(tǒng)。與傳統(tǒng)的載體相 比,SLN具有聚合物納米粒和O W脂肪乳劑的優(yōu)點(diǎn);與聚酯納米粒相比,具有優(yōu)良的生物相容性,且口服給藥的生物利用度高,有腦靶向作用。SLN 常用高壓乳勻法或微乳法制備,其中前者可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。最近幾年,對SLN的研究報(bào)道明顯增加。 藥物包封率及釋放指標(biāo)是設(shè)計(jì)和評價給藥系統(tǒng)的重要依據(jù)。但對SLN中藥物釋放,用乳勻法制備得到的SLN,普遍存在藥物的突釋現(xiàn)象。最早達(dá)到體外緩釋目的的是氫化潑尼松SLN。
突釋現(xiàn)象產(chǎn)生的主要原因是現(xiàn)有高壓乳勻法制備時的高溫和使用高濃度的表面活性劑,微乳法 制備同樣需要用高濃度的表面活性劑和輔助表面活性劑。藥物突釋限制了該體系的應(yīng)用,因此有必要采用一種新的制備方法以實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。
本研究的目的在于評價用新型的水性溶劑擴(kuò)散法制備的SLN是否能延長藥物釋放。水性溶劑擴(kuò)散法目前只用于合成的聚合物制備納米粒。本研究采用親脂性的丙酸倍氯米松(clobetasolpropionate)為模型藥物,篩選最佳的制備與分離條件,并觀察載藥粒子的釋放行為。
磷酸三甲酯TMP操作注意事項(xiàng)
密閉操作，加強(qiáng)通風(fēng)。操作人員必須經(jīng)過專門培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具（半面罩），戴化學(xué)安全防護(hù)眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠耐油手套。遠(yuǎn)離火種、熱源，工作場所嚴(yán)禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、堿類接觸。搬運(yùn)時要輕裝輕卸，防止包裝及容器損壞。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。倒空的容器可能殘留有害物。
水性溶劑擴(kuò)散法制備甘油單硬脂酸酯固體脂質(zhì)納米粒 取甘油單硬脂酸酯396mg,丙酸倍氯米松4mg,精密稱定。加入丙酮12mL和乙醇12mL,水 浴50℃使完全溶解。在400r·min-1 機(jī)械攪拌條件下,將所得的混合物溶液加入到含1%PVA的酸性 水溶液(用0.1mol·L-1 鹽酸調(diào)至pH1.2)240mL中,室溫?cái)嚢?min,得SLN分散液。SLN分散液用4000r·min-1 離心10min,所得沉淀用適量蒸餾水超聲分散。
本制備方法是以水中乳化溶劑擴(kuò)散法為基礎(chǔ),聚合物如DL-丙交酯 乙交酯聚合物(PLGA)通常能溶解在有機(jī)相中。但甘油單硬脂酸酯在室溫下不能完全溶解在有機(jī)相中,因此,采用50℃水浴溶解脂質(zhì)。另外,脂質(zhì)的密度很小而PVA的分子量較高,用超速離心和超濾的方法很難將SLN從其分散液中分離得到,因此采用酸性條件調(diào)節(jié)分散體系Zeta電位的方法,使在水相中形成SLN凝聚,從而達(dá)到易于離心分離的目的。
固體脂質(zhì)納米粒分散液冷凍干燥。將SLN超聲分散液于-75℃低溫預(yù)凍5h,然后控制冷凍干燥條件冷凍干燥72h,得到SLN固體粉末。固體脂質(zhì)納米粒的形態(tài)測定。用透射電子顯微鏡(TEM)觀察SLN的形態(tài)。固體樣品用2%磷鎢酸染色,然后滴至銅篩網(wǎng)上,室溫放置至形成薄膜后觀察。固體脂質(zhì)納米粒Zeta電位和粒徑分布測定。SLN分散液用蒸餾水稀釋20倍,用微粒粒度與Zeta電位測定儀測定SLN的平均粒徑和Zeta電位。
藥物包封率和藥物含量的測定。取凍干得到的SLN固體粉末適量,于65℃水浴30min使完全熔化或溶解在甲醇中,然后冷卻至室溫使脂質(zhì)沉淀。 4000r·min-1 離心15min,HPLC法測定上清液中的藥物濃度。HPLC法的檢測波長240nm,流動相為甲醇-水(74∶26)。
固體脂質(zhì)納米粒體外釋藥。取SLN凍干粉末30mg,精密稱定。將固體粉末分散在裝有30mL釋放介質(zhì)(40%PEG400水溶液和0.5%吐溫80組成)的50mL玻璃試管中,37℃恒溫振蕩水浴,振蕩頻率為60次·min -1 。間隔一定時間從試管中吸取分 散液1mL,20000r·min-1 高速離心除去大部分SLN,上清液用孔徑220nm的微孔濾膜過濾,HPLC法測定續(xù)濾液中的藥物濃度,計(jì)算藥物的釋放量。
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