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藥品中殘留溶劑的基本特征 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時間：2016-9-27 15:56:28 |
ICH(人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會)對殘留溶劑的這一定義，明確了藥品中殘留溶劑的基本特征，同時也包含了藥品殘留溶劑的測定具有如下特點:(1)殘留溶劑的種類相對固定(ICH規(guī)定了69種);(2)在具體樣品中具有不確定性;(3)殘留量相對較低，一般在痕量或微量范圍;(4)同一樣品中不同溶劑的殘留量相差較大。
因此各國藥典對殘留溶劑的測定均為限度實驗，并根據(jù)生產(chǎn)工藝確定檢測對象。中國藥典2000版附錄的殘留溶劑測定法，僅對苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯、環(huán)氧乙烷等7種殘留溶劑作出了具體規(guī)定。2005版附錄對此進行了較大的修訂，主要概括為:(1)殘留溶劑的控制種類和限度與ICH一致;(2)根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝確定控制對象;(3)檢測方法推薦采用頂空毛細管氣相色譜法。
實際應用中，雖然殘留溶劑的具體檢測對象僅約70種，但它們可能以不同的組合存在于不同的藥物中，增加了檢測的復雜性。
藥品中殘留溶劑的基本特征測定方法的初步選擇。在此步驟，首先應根據(jù)產(chǎn)品的工藝流程確定檢測的對象;再依據(jù)待測藥品的溶解性選擇適宜的溶劑系統(tǒng)，制備供試品溶液;根據(jù)藥物的結構及供試品溶液的特點確定頂空條件。
由于在溶解不完全或處于混懸液狀態(tài)下，供試品頂空進樣測定的重復性較差，故在殘留溶劑測定之前應使供試品處于完全溶解狀態(tài)。對水溶性藥品，通常以水為溶劑;當藥品不溶于水，但可溶解于一定濃度的酸或堿液中時，可采用酸或堿液為溶劑;對于非水溶性藥物，可采用N，N2二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基甲砜(DMSO)為溶劑。采用酸或堿液為溶劑時，應避免酸或堿對供試液的過度降解，防止藥物降解后產(chǎn)生的共出峰干擾。供試品中的未知雜質或其揮發(fā)性熱降解物易對殘留溶劑的測定產(chǎn)生干擾。
干擾作用包括供試液中未知雜質或其揮發(fā)性熱降解物與待測物的保留值相同(共出峰干擾);或熱降解產(chǎn)生與待測物結構相同的產(chǎn)物(如含烷氧基化合物熱裂解可能產(chǎn)生相應的醇)。為避免熱降解所致的各類干擾，頂空溫度一般不宜超過70℃。
磷酸三甲酯(TMP)用途
用途一:鋰離子電池用阻燃添加劑
用途二:主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥的溶劑和萃取劑
用途三:用作測定鋯的試劑、溶劑、萃取劑及氣相色譜固定液。
用途四:鋯的測定。氣相色譜固定液(最高使用溫度50,溶劑為乙醚)。溶劑。萃取劑。半導體擴散源。
用途五:主要用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的溶劑及萃取劑。農(nóng)藥中間體。在日本,主要用作紡織油劑和聚合物的防著色劑。
用途六:醫(yī)藥、農(nóng)藥的溶劑和萃取劑,用作測定鋯的試劑、溶劑、萃取劑及氣相色譜固定液, 磷酸三甲酯也用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的溶劑及萃取劑。在日本,用作紡織油劑和聚合物的防著色劑,鋰離子電池用阻燃添加劑。
選擇色譜系統(tǒng)是殘留溶劑測定的關鍵。當檢測對象確定后，可以初步確定分離條件，并選擇適宜的內標;如果檢測對象相對簡單，首先選擇等溫系統(tǒng)測定。
由于目前國內實驗室對殘留溶劑的檢測能力差別較大，為方便每一 個實驗室開展檢驗，2005版中國藥典要求在具體品 種的各論項下，詳細列出對該品種殘留溶劑的測定方法;并希望該方法能滿足對所有企業(yè)產(chǎn)品的檢測需要(如甲企業(yè)生產(chǎn)中使用了A、B兩種溶劑，乙企業(yè)使用了C、D另兩種溶劑，則各論項下的方法應同時滿足測定A、B、C、D四種溶劑的要求)。
由于不同企業(yè)生產(chǎn)相同藥品所用的生產(chǎn)工藝的差異，及企業(yè)的不斷工藝改造，使得各論中的方法完全滿足上述要求相當困難，嚴格說來，各論中列出的方法只能作為初步實驗方法，實驗中通常需要應對方法進行進一步的考察與優(yōu)化。
藥品中殘留溶劑的基本特征測定方法的考察與優(yōu)化。根據(jù)檢測對象，首先選用對照品溶液(含內標)，考察色譜系統(tǒng)是否能滿足系統(tǒng)適應性實驗的要求。對頂空進樣毛細管柱氣相色譜系統(tǒng)，通常要求(1)以待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數(shù)均應大于5000;(2)色譜圖中待測物色譜峰與其相鄰的色譜峰的分離度均應大于115;(3)以內標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差(RSD)應不大于5%。
如果不能達到上述要求，根據(jù)情況對柱溫、流速等進行適當?shù)恼{整，或更換色譜柱使其符合規(guī)定。當色譜系統(tǒng)滿足系統(tǒng)適應性實驗要求后，還應進一步使用供試品溶液考察是否有其它色譜峰干擾測定。調節(jié)諸色譜峰的分離度時，可根據(jù)柱溫(T)與 容量因子(K’ )的關系(公式1)及容量因子與分離度(R)的關系(公式2)，對柱溫進行優(yōu)化，使最難分離物質對的分離度≥115。 lnk’=aT+b (1) R= 2t0(k’h+1-k’h) W1??2(h+1)+W1??2(h) (2)
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