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藥品有機(jī)溶劑殘留量標(biāo)準(zhǔn) 磷酸三甲酯
| 來(lái)源：邵君( 先生，國(guó)內(nèi)國(guó)際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時(shí)間：2016-9-16 16:11:24 |
藥品有機(jī)溶劑殘留量標(biāo)準(zhǔn)1、允許日暴露量
允許日暴露量（permitted daily exposure，PDE）是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為mg/天。某一具體有機(jī)溶劑的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。
藥品有機(jī)溶劑殘留量標(biāo)準(zhǔn)2．濃度限度
在PDE表示方法的基礎(chǔ)上，引入了濃度限度（％）表示方法，其計(jì)算公式為濃度限度（％）＝PDE（mg/天）/（1000×劑量（g/天））×100％，其中劑量初步定為10g/天。
藥品有機(jī)溶劑殘留量標(biāo)準(zhǔn)3．兩種表示方法的比較
以上兩種表示方法在有機(jī)溶劑殘留研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是絕對(duì)值，也就是說(shuō)無(wú)論原料藥、輔料和制劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，以PDE值來(lái)計(jì)算是很精確的；而對(duì)于某一具體制劑來(lái)說(shuō)，由于很難確定處方中各活性成分和各輔料的有機(jī)溶劑殘留量，因此以濃度限度來(lái)計(jì)算更為簡(jiǎn)便，只要日攝入總量不超過(guò)10g，就無(wú)需進(jìn)一步計(jì)算。綜合以上情況并考慮目前國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，由于大多數(shù)藥物的日攝入量不會(huì)超過(guò)10g（包括活性成分和輔料），濃度限度表示方式是目前更為簡(jiǎn)便可行的。當(dāng)然，在某些原料、輔料或制劑的有機(jī)溶劑殘留量不符合濃度限度時(shí)，可根據(jù)實(shí)際測(cè)定的各種有機(jī)溶劑殘留量及用法用量計(jì)算實(shí)際日接觸量，并與PDE值比較，如符合限量要求則也屬可行。
此外，雖然本指導(dǎo)原則采用濃度限度的表示方式，但由于PDE值的精確性，藥物研發(fā)者可采用適當(dāng)?shù)腜DE值的方式進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留研究。
磷酸三甲酯TMP運(yùn)輸注意事項(xiàng)
運(yùn)輸前應(yīng)先檢查包裝容器是否完整、密封，運(yùn)輸過(guò)程中要確保容器不泄漏、不倒塌、不墜落、不損壞。嚴(yán)禁與氧化劑、堿類、食用化學(xué)品等混裝混運(yùn)。運(yùn)輸車船必須徹底清洗、消毒，否則不得裝運(yùn)其它物品。船運(yùn)時(shí)，配裝位置應(yīng)遠(yuǎn)離臥室、廚房，并與機(jī)艙、電源、火源等部位隔離。公路運(yùn)輸時(shí)要按規(guī)定路線行駛。
第一類溶劑中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷，由于其明顯的毒性，無(wú)論在合成工藝中哪一步驟使用，均需將殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符合規(guī)定。
1，1，1-三氯乙烷因會(huì)造成環(huán)境公害而被列入第一類溶劑中，但是基于安全性數(shù)據(jù)計(jì)算得到的其在藥物中允許存在的濃度限度與第二類溶劑相似，因此如果該溶劑在工藝中使用，需要有嚴(yán)格的環(huán)境保護(hù)措施，是否需將殘留量檢測(cè)訂入標(biāo)準(zhǔn)可以參照第二類溶劑進(jìn)行要求。
如前所述，由于第一類溶劑的替代研究會(huì)在臨床研究前、臨床研究期間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后等不同階段進(jìn)行，產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)替代研究的結(jié)果不斷進(jìn)行修訂。若第一類溶劑始終無(wú)法替代，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要始終保留其殘留量檢查。
通常，可以根據(jù)臨床前有機(jī)溶劑殘留量研究的結(jié)果制定臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為保障臨床用藥的安全性，一般情況下，對(duì)于有殘留的有機(jī)溶劑，建議將其殘留量檢查訂入臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，限度需符合規(guī)定。
在目前的臨床前所進(jìn)行的質(zhì)量研究工作中，一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品為研究對(duì)象，基于有機(jī)溶劑殘留的特點(diǎn)，其研究結(jié)果與產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模關(guān)系密切，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果并不能完全代表將來(lái)中試規(guī)?；蚬I(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，有時(shí)候?qū)嶒?yàn)室規(guī)模產(chǎn)品中可能完全除盡的有機(jī)溶劑在中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品中可能還會(huì)有所殘留，因此，根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的有機(jī)溶劑使用和殘留情況制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是最有意義的。為此，建議以多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品為研究對(duì)象，繼續(xù)積累合成過(guò)程中所使用的第二類有機(jī)溶劑殘留量檢測(cè)數(shù)據(jù)，并根據(jù)結(jié)果進(jìn)一步完善、修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常，如果多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果充分提示某有機(jī)溶劑已無(wú)殘留，那么其殘留量檢查可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果檢測(cè)結(jié)果提示某有機(jī)溶劑仍有殘留，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要保留或增加其殘留量檢查。當(dāng)然，也可以在標(biāo)準(zhǔn)試行期、甚至標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后繼續(xù)積累產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，為了保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性、有效性，建議根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果確定產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
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