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藥品水性溶劑 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時(shí)間：2016-9-29 12:17:26 |
用酸性和中性水性溶液制備得到的丙酸倍氯米松固體脂質(zhì)納米粒的透射電子顯微鏡(TEM)可見SLN呈類球形或橢圓形。在聚合物納米粒的藥品水性溶劑乳化擴(kuò)散法制備中，與水易混合的有機(jī)溶劑擴(kuò)散到水相中的速率很快，由于攪拌可引起乳化液滴界面騷動(dòng)，水相中的PVA分子很快吸附到乳化液滴上，引起直徑在納米粒范圍液滴的自發(fā)形成。由于在形成的乳化液滴界面過程中，脂質(zhì)和藥物溶解度同步快速降低，導(dǎo)致脂質(zhì)與藥物以混合物形式同步形成納米粒“沉淀”。
所形成的SLN的不規(guī)則形狀主要由脂質(zhì)的性質(zhì)決定，包括脂質(zhì)的溶解性質(zhì)、熔點(diǎn)和形成乳化液滴的能力。另外，也會(huì)受到所選擇的藥品水性溶劑或表面活性劑的影響。在最初研究中，曾使用多種表面活性劑，如在油相或和水相中分別使用PluronicF68和膽酸鈉，研究發(fā)現(xiàn)所形成SLN的大小并沒有太大的改變。而用高壓乳勻法制備SLN時(shí)，大量的表面活性劑也被同時(shí)包裹入脂質(zhì)內(nèi)，導(dǎo)致了藥物突釋現(xiàn)象的產(chǎn)生。因此，在本研究中選擇不含表面活性劑的處方。
用酸性或中性的1%PVA水溶液所制備得到的 SLN的粒徑大小分布可以看到粒徑的分布有兩個(gè)范圍，多數(shù)為小于100nm的粒子。低密度的脂質(zhì)用藥品水性溶劑擴(kuò)散法可以制備得到的SLN分散液。通常用超速離心或超濾的方法實(shí)現(xiàn)SLN從分散液中分離。但是，在本研究過程中，用45000r·min-1 超速離心1h，在上清液中仍有大量的SLN，回收率相當(dāng)?shù)?，不能達(dá)到使SLN從分散液完全分離的目的。這種現(xiàn)象可能是由于脂質(zhì)的密度很低或SLN的粒徑很小引起，在多數(shù)納米粒的分離中存在同樣的問題。用超濾法分離SLN時(shí)，發(fā)現(xiàn)凍干后SLN的回收率大于100%，表明在超濾液中仍有PVA分子殘余。用該法還存在耗時(shí)長、分離效率低等問題。
Zeta電位常用于預(yù)測膠團(tuán)分散液的穩(wěn)定性。 而在高電位時(shí)，由于電子斥力的存在，粒子間不會(huì)發(fā) 生相互聚集 [13，14] 。采用調(diào)節(jié)分散體系Zeta電位的 方法，可以實(shí)現(xiàn)SLN的有效分離，因?yàn)榉€(wěn)定的納米粒分散體系通常具有較低的Zeta電位，將該體系的Zeta電位調(diào)節(jié)到接近于零，可引起納米粒分散體系 中納米粒自身的凝聚。
磷酸三甲酯(TMP)基本資料
中文名:磷酸三甲酯,三甲基磷酸酯
外文名:Trimethyl phosphate
外觀:無色透明液體
色度<20
密度:1.197
閃點(diǎn):107℃
熔點(diǎn):-46℃
沸點(diǎn):197℃
含量(GC%)≥99%
折射率:1.395-1.397
水分含量1.130?1.150
酸值(mgKOH/ G)≤0.20
水溶性:500克/升(25℃)
比重(20/20℃)1.213-1.217
折射指數(shù)(ND20)1.393-1.397
原材料:三氯氧磷與甲醇在碳酸鉀存在下反應(yīng)生成磷酸三甲酯。
包裝方式:凈重200KG/鍍鋅鐵桶(一個(gè)小柜打托裝16噸)、1000KG/IB桶(一個(gè)小柜裝18噸)或23噸ISOTANK。
通常，脂質(zhì)粒子的表面帶有負(fù)電荷，通過調(diào) 節(jié)分散體系的電荷，比如采用陽性聚集劑(如氯化鋁)和將pH值調(diào)至酸性的方法，可以使分散體系得到更多的正電荷，因此整個(gè)體系的電荷將趨于中性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果正如預(yù)計(jì)的那樣，通過分散體系pH值調(diào)節(jié)至酸性，測得的分散體系的Zeta電位趨近于零，而與此同時(shí)實(shí)現(xiàn)了分散體系中SLN的凝聚。因此，只需要用較低的離心速度，就可將SLN輕易地從其分散體系中分離出來。不同pH條件下制備得到的藥物、脂質(zhì)和SLN的Zeta電位。
不同的分離方法對(duì)SLN回收率、藥物包封率和 SLN中藥物含量的影響見表3。SLN的回收率取決于SLN的分離條件，酸性水相中所制備得到的SLN回收率大大高于中性水相條件。表明在酸性水相中SLN幾乎全部凝聚而被分離。藥物包封率也隨著在酸性水相中SLN回收率的增加而增加。
由水性溶劑擴(kuò)散方法制備得到的SLN的藥物釋放曲線，可以觀察到初期的藥物突釋現(xiàn)象，隨后SLN中的藥物呈持續(xù)釋放，符合Higuchi線性方程。最初3h釋放了藥物總量的45%，此后，藥物持續(xù)釋放，每天釋放約總量的5.9%。
從這一結(jié)果可以推測，SLN是一個(gè)藥物與脂質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)，藥物分散在脂質(zhì)骨架中。這種骨架是一種固體溶液形式，藥物可能是以分子形式分散在其中。由于納米粒表面積很大，一些藥物分子可吸附在納米粒的表面，或者以分子形式沉淀在脂質(zhì)基質(zhì)的表面，從而產(chǎn)生釋放曲線初始階段的藥物突釋現(xiàn)象。而在此后，藥物的釋放具持續(xù)性和緩慢的特點(diǎn)，說明藥物的釋放速率是由藥物從剛性的基質(zhì)結(jié)構(gòu)擴(kuò)散所決定。由于在持續(xù)釋藥前藥物的突釋量是一定的，而通常藥物制劑給藥時(shí)需要一個(gè)首劑量，這種現(xiàn)象可用于控釋制劑的設(shè)計(jì)。當(dāng)然，也可以通過簡便的方法將突釋部分的藥物除去，以實(shí)現(xiàn)真正意義上的納米粒藥物緩釋。
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