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藥品殘留溶劑檢測方法 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時間：2016-9-20 16:55:17 |
對于藥品殘留溶劑檢測方法需通過方法學(xué)研究，驗證所建立的方法是否有效地檢測殘留溶劑。藥品殘留溶劑檢測方法學(xué)研究包括以下內(nèi)容:專屬性、檢測限、耐用性、定量限、線性、準(zhǔn)確度、重復(fù)性等。在研究工作中應(yīng)重視方法的檢測限試驗。
應(yīng)考慮提供每種有機(jī)溶劑的檢測限，往往因為檢測方法的靈敏度過低，而不能有效檢測樣品中的每種殘留溶劑，從而錯誤地認(rèn)為樣品中不含有某種溶劑，導(dǎo)致藥物使用存在安全性隱患。另外，應(yīng)重視對色譜圖中未知色譜峰的分析和研究。未知色譜峰可能來源于樣品中的未知雜質(zhì)、揮發(fā)性熱降解物、溶解樣品溶劑所含的雜質(zhì)等，對未知雜質(zhì)峰需要進(jìn)行全面分析和研究，排除未知色譜峰的干擾，有效控制樣品中殘留溶劑。
對于經(jīng)過驗證符合規(guī)定的藥品殘留溶劑檢測方法，說明建立的方法已經(jīng)能夠有效檢測藥物中的殘留溶劑，最后在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載該檢測項，應(yīng)綜合考慮以下內(nèi)容:溶劑的毒性、溶劑在樣品中的含量、臨床用藥周期、給藥途徑等。
其中溶劑本身的毒性是考慮的重點(diǎn)，各種有機(jī)溶劑的毒性不同，對其要求也不同，目前指導(dǎo)原則將溶劑分為四類。一類溶劑應(yīng)盡量避免使用，如果使用了，應(yīng)訂入注冊標(biāo)準(zhǔn)，并在整個藥品研發(fā)階段一直考慮替換;二類溶劑若臨床期間積累的數(shù)據(jù)顯示樣品中仍有殘留，建議訂入標(biāo)準(zhǔn);三類溶劑，若作為重結(jié)晶溶劑，應(yīng)考慮訂入標(biāo)準(zhǔn);對于毒性數(shù)據(jù)不明確的溶劑，具體情況具體分析，必要時需提供文獻(xiàn)研究資料，證明無毒，否則也應(yīng)考慮訂入標(biāo)準(zhǔn)。
如某注射劑原料藥合成中使用了1，22二溴乙烷作為溶劑，該溶劑目前尚未列入藥物常見殘留溶劑及其限度表中。分析其結(jié)構(gòu)，1，22二溴乙烷與一類溶劑1，22二氯乙烷結(jié)構(gòu)相似，取代基均為鹵素。檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，1，22二溴乙烷確是有毒物質(zhì)，目前在空氣、水中的含量已經(jīng)要求進(jìn)行控制，因此將1，22二溴乙烷訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很有必要。
磷酸三甲酯(TMP)基本資料
中文名:磷酸三甲酯,三甲基磷酸酯
外文名:Trimethyl phosphate
外觀:無色透明液體
色度<20
密度:1.197
閃點(diǎn):107℃
熔點(diǎn):-46℃
沸點(diǎn):197℃
含量(GC%)≥99%
折射率:1.395-1.397
水分含量1.130?1.150
酸值(mgKOH/ G)≤0.20
水溶性:500克/升(25℃)
比重(20/20℃)1.213-1.217
折射指數(shù)(ND20)1.393-1.397
原材料:三氯氧磷與甲醇在碳酸鉀存在下反應(yīng)生成磷酸三甲酯。
包裝方式:凈重200KG/鍍鋅鐵桶(一個小柜打托裝16噸)、1000KG/IB桶(一個小柜裝18噸)或23噸ISOTANK。
對于尚未列入藥物常見殘留溶劑及其限度表中的有機(jī)溶劑，如何確定其在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度值，下面仍以1，22二溴乙烷為例進(jìn)行分析。一是直接根據(jù)1，22二溴乙烷注射給藥的安全性數(shù)據(jù)確定限度值，這是最合理的，但往往由于文獻(xiàn)資料不足，實(shí)驗工作量大，通常很難實(shí)施;二是通過比較1，22二溴乙烷與1，22二氯乙烷兩者相同給藥途徑的安全性資料，如口服、吸入等安全性數(shù)據(jù)，可以提示注射給藥的毒性，參考1，22二氯乙烷限度值，確定1，22二溴乙烷的限度值;三是根據(jù)結(jié)構(gòu)的相似性，參考1，22二氯乙烷的限度值，確定1，22二溴乙烷限度值。
進(jìn)樣方式包括頂空進(jìn)樣、溶液直接進(jìn)樣。測定高沸點(diǎn)的溶劑可采用直接進(jìn)樣法。測定低沸點(diǎn)的溶劑通常采用頂空進(jìn)樣，頂空進(jìn)樣可以將樣品中的殘留溶劑富集在頂空瓶上層氣體中，靈敏度較直接進(jìn)樣法大大提高。
包括選擇合適的頂空 平衡溫度和頂空平衡時間。如果選擇的頂空平衡溫度過低，將會影響氣2液兩相達(dá)到平衡;如果選擇的頂空平衡溫度過高，有可能會導(dǎo)致樣品分解，干擾測定，同時溶劑大量蒸發(fā)影響測定準(zhǔn)確性。若采用水為溶劑或測定低沸點(diǎn)殘留溶劑時，頂空平衡溫度不易超過85℃。通常頂空平衡時間在30～45min之間。如果頂空平衡時間過短，會使氣2液兩相未達(dá)到平衡，影響測定準(zhǔn)確性;如果頂空平衡時間過長，會影響頂空瓶的氣密性，也會影響測定的準(zhǔn)確性。
選擇的溶劑能否使樣品溶解，關(guān)系到待檢溶劑能否充分釋放，最后關(guān)系到測定結(jié)果是否準(zhǔn)確，因此應(yīng)根據(jù)樣品和待檢溶劑的性質(zhì)選擇 合適的溶劑，同時需注意所選溶劑本身對測定無干擾，且能使樣品和待檢溶劑相對穩(wěn)定。頂空進(jìn)樣時，首選水，對于非水溶性藥物，可以采DMF、DMSO、不揮發(fā)酸堿溶液，不可使用鹽酸液和氨水。溶液直接進(jìn)樣時可選擇水或者其他合適的溶劑。
供試品溶液和對照品溶液的制備。平行配制 兩種溶液，制備方法保持一致，這樣可以避免基質(zhì)效應(yīng)。如果采用研磨、超聲、加熱等方法增加樣品的溶解性，需要通過方法學(xué)研究來確證方法的可行性。
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