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藥品殘留溶劑分析方法 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時(shí)間：2016-9-21 18:10:29 |
藥品中的殘留溶劑系指在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。20世紀(jì)90年代，殘留溶劑的毒性及致癌作用開始引起國際醫(yī)藥界和管理部門的關(guān)注和重視。
早期用來測定藥品殘留溶劑分析方法是干燥失重法。其缺點(diǎn)是非專屬性，只能得到所有殘留溶劑的總量，而且藥品中的水分也會(huì)干擾測定。藥品殘留溶劑分析方法中的干燥失重法需要幾克樣品才能達(dá)到0.1%的檢測限 ，而熱重測定法(TGA)，使用數(shù)毫克的樣品就能達(dá)到100ppm的檢測限。
藥品殘留溶劑分析方法中的分光光度法通常利用特定溶劑與特定化學(xué)試劑的反應(yīng)測定藥品中的殘留溶劑，但通常檢測靈敏度較低。采用紫外可見分光光度法測定氯仿，對檢驗(yàn)為陰性的產(chǎn)品，本實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用氣相色譜紅外光譜聯(lián)用技術(shù)在甲型肝炎減毒活疫苗中仍能定量檢測到氯仿。Osawa和Aiba用紅外光譜法通過圖譜中的溶劑特征峰測定聚合物樣品中四氫呋喃、二氯苯和二氯甲烷的殘留量。Avdovich等用核磁共振光譜測定可卡因樣品中殘留的苯、甲苯、丙酮和乙醚，在測定中還發(fā)現(xiàn)了以前在可卡因樣品中未檢測到的兩種有機(jī)溶劑二氯甲烷和乙酸乙酯，但發(fā)現(xiàn)苯的定量限大約為100ppm，檢測靈敏度達(dá)不到ICH規(guī)定的要求。
Jones等應(yīng)用核磁共振光譜建立了ICH規(guī)定的所有溶劑的氫譜和碳譜化學(xué)位移數(shù)據(jù)庫，這個(gè)數(shù)據(jù)庫有助快速鑒別和定量。
目前多采用氣相色譜法。氣相色譜法具有良好的分離能力和高靈敏度，適合于藥品中殘留溶劑的分析。隨著氣相色譜技術(shù)的發(fā)展，毛細(xì)管色譜柱已逐步代替分離效率較低的填充柱;FID檢測器是應(yīng) 用廣泛、檢測靈敏度高、線性范圍寬、耐用、操作簡 單、重現(xiàn)性好，尤其適用于殘留溶劑等微量有機(jī)化合物的分析。
磷酸三甲酯(TMP)主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥的溶劑和萃取劑,用作測定鋯的試劑、溶劑、萃取劑及氣相色譜固定液, 磷酸三甲酯也用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的溶劑及萃取劑。在日本，用作紡織油劑和聚合物的防著色劑,鋰離子電池用阻燃添加劑。
Witschi和Doelker統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)80% 引用的文獻(xiàn)使用FID檢測器測定殘留溶劑。根據(jù)樣品前處理和進(jìn)入氣相色譜的方式，可以將氣相色譜分為3類:直接進(jìn)樣氣相色譜、頂空氣相色譜和固相微萃取氣相色譜。
直接進(jìn)樣氣相色譜法直接進(jìn)樣方法是最早應(yīng)用于氣相色譜分析的進(jìn)樣技術(shù)，僅需要使用自動(dòng)進(jìn)樣器。其最大缺點(diǎn)是樣品本身及樣品中含有的不揮發(fā)性組分也會(huì)被注入到氣相色譜中污染進(jìn)樣口、色譜柱。另一個(gè)缺點(diǎn)是在下一次進(jìn)樣前必須使用高柱溫把這些物質(zhì)從色譜柱中分離出去，延長了整個(gè)分析過程的時(shí)間。Witschi和Doelker以及 BHymer認(rèn)為，近年來直接進(jìn)樣法在殘留溶劑測定中的使用明顯減少。
頂空進(jìn)樣氣相色譜法。根據(jù)取樣和進(jìn)樣方式的不同，頂空分析可以分為靜態(tài)頂空和動(dòng)態(tài)頂空兩種。靜態(tài)頂空分析是用氣體對液體或固體樣品中的揮發(fā)性組分進(jìn)行萃取的一種預(yù)處理方法，與其他預(yù)處理方法相比，頂空分析更加簡便、干凈、快速，不需要使用大量的有機(jī)溶劑且易于實(shí)現(xiàn)儀器自動(dòng)化。頂空氣相色譜法的原理基于Dalton定律、Raoult定律和Henry定律。
目前各國藥典推薦使用靜態(tài)頂空氣相色譜法。 靜態(tài)頂空法可以克服直接進(jìn)樣法的主要缺點(diǎn)，藥品不直接進(jìn)入氣相色譜，只有易揮發(fā)的殘留溶劑等雜質(zhì)進(jìn)入氣相色譜進(jìn)行分析，是藥品殘留溶劑測定 中應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)。靜態(tài)頂空氣相色譜法常用于水溶性藥物的殘留溶劑的測定，而對微溶于水或不溶于水的藥物具有一定的局限性。目前通常用N，N二甲基甲酰胺(DMF)、N，N?二甲基乙酰胺(DMA)或二甲亞砜(DMSO)作為HS?GC測定水不溶性藥物的溶劑。
Camarasu 考察了上述3種溶劑單獨(dú)使用及與水以1：1混合使用時(shí)測定甲醇、乙醇、乙酸乙酯和DMF的差異:除乙酸乙酯外，甲醇、乙醇和DMF在不同的溶劑體系內(nèi)的檢出量有極大的差異，這也說明不同的溶劑體系對殘留溶劑的測定存在較大的影響。用Rtx624柱和DB??624柱靜態(tài)頂空氣相色譜法測定13種有機(jī)溶劑(ICH一類、二類和三類)在兩種不同極性且不溶于水的藥物中的殘留量，考察樣品體積及作為溶劑介質(zhì)的高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中的水分含量對方法靈敏度的影響。
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