|
|
|
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內國際部經理 ) 發(fā)布時間：2016-9-18 17:27:05 |
藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中、以及在制劑制備過程中使用或產生而又未能完全去除的有機溶劑。由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，且殘留溶劑亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應對生產工藝中使用的有機溶劑在藥物中的殘留量進行研究。
常用的檢測方法為氣相色譜法（GC法）。殘留溶劑測定從以下幾方面考慮：確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品和對照品溶液、選擇合適進樣方法和檢測器。審評中發(fā)現(xiàn)申報資料中提供殘留溶劑方法研究往往內容不全，應引起申報單位注意。
（一）被測有機溶劑的確定
原料藥制備工藝中可能帶入的有機溶劑主要有三種來源：反應溶劑或合成原料、反應副產物、合成起始原料中引入。其中反應溶劑或合成原料來源的有機溶劑為最常見的溶劑來源，申報單位均能對其進行很好關注。
研究中往往忽視以下幾方面有機溶劑來源：
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題（1）如果采用尚未批準的原料藥、化工中間體等作為起始原料，尤其是合成步驟較短品種的起始原料，需根據(jù)起始原料的制備工藝，對可能存在的殘留溶劑一并在終產品中進行控制。
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題（2）未對檢測時出現(xiàn)一些未知色譜峰進行研究。未知色譜峰主要來源有測定時樣品溶解溶劑中帶入的雜質、樣品中的揮發(fā)性雜質或測定時降解產生的揮發(fā)性雜質（如含烷氧基化合物熱裂解可能產生相應的醇)。需對這些未知色譜峰進行定性、定量研究。
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題（3）工藝如使用大孔吸附樹脂，需對終產品中樹脂中引入的殘留溶劑苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烴類（如：正己烷）、二乙基苯類（如：1 ,2－二乙基苯）及其他可能溶劑進行研究。
磷酸三甲酯TMP運輸注意事項
運輸前應先檢查包裝容器是否完整、密封，運輸過程中要確保容器不泄漏、不倒塌、不墜落、不損壞。嚴禁與氧化劑、堿類、食用化學品等混裝混運。運輸車船必須徹底清洗、消毒，否則不得裝運其它物品。船運時，配裝位置應遠離臥室、廚房，并與機艙、電源、火源等部位隔離。公路運輸時要按規(guī)定路線行駛。
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題（4）如在合成過程中使用了石油醚（60～90℃），考慮該沸點范圍內石油醚中含有正己烷，故需進行石油醚的殘留量檢查，精制溶解可考慮訂入質量標準中。
藥品殘留溶劑方法研究易忽視的問題（5）需關注制劑過程中使用的有機溶劑，特別是脂質體、緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應引起注意。
（二）測定方法學驗證
一般認為殘留溶劑測定屬限度檢查,按相關指導原則只需提供專屬性、檢測限、定量限及進樣精密度等方法學研究資料，故未進行線性、準確度和耐用性方面研究。殘留量檢查究竟是屬于定量還是限度檢查的范疇，《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》中未明確規(guī)定。
考慮到藥物合成情況比較復雜，根據(jù)所使用的有機溶劑種類、數(shù)量等的不同，殘留溶劑研究需要進行的程度、目標也可能不同，對方法學的要求也可能隨之不同。當檢測結果明顯低于規(guī)定限度時, 通常按限度檢查要求，無需得出準確含量；當檢測結果明顯高于規(guī)定限度（尤其當檢測結果為限度邊緣時），或需殘留溶劑量進行含量純度折算時，需按定量檢查要求進行方法學研究。方法學研究時需注意如下幾點：
（1）殘留溶劑量一般較低，為了保證檢測結果能夠代表產品的實際情況，準確度可考慮采用標準加入法來驗證。尤其采用頂空測定時,標準加入法可消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響。標準加入法申報資料中較少見到，其原因可能是方法較為繁瑣，且需要消耗大量的樣品，需要注冊申請人仔細考慮選用該種方法。
（2）由于目前國內實驗室對殘留溶劑的檢測能力差別較大,建議進行耐用性考察。氣相色譜法中耐用性包括：載氣及流速，不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、擔體，柱溫、進樣口和檢測器溫度改變，分流比調整等。
文章版權：張家港雅瑞化工有限公司
磷酸三苯酯 http://www.mctechserv.com |
|
固化劑|擴鏈劑|交聯(lián)劑
