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溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國(guó)內(nèi)國(guó)際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時(shí)間：2016-9-1 12:08:20 |
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：盡量減少二氯甲烷與堿性化合物或堿性水層接觸，不必要的長(zhǎng)期接觸可能會(huì)導(dǎo)致某些副反應(yīng)，比如避免過夜放置含有親核試劑，如胺的二氯甲烷溶液。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：幾種許多化學(xué)工作者認(rèn)為不適合用于放大反應(yīng)的溶劑，包括硝基甲烷，1,4-二氧六環(huán)和二氯甲烷。硝基甲烷（火箭燃料）會(huì)形成易爆且遇水易燃的鈉鹽。1,4-二氧六環(huán)具有致癌性，往往避免使用此溶劑[16]。二氯甲烷對(duì)環(huán)境有潛在的不良影響，由于二氯甲烷的沸點(diǎn)較低也很難完全回收已揮發(fā)的部分。盡管有以上使用隱患，一些公司仍然在工業(yè)生產(chǎn)中使用這些溶劑。任何使用這些溶劑的操作，都必須對(duì)這些溶劑用于放大反應(yīng)是否合適以及是否有其他溶劑可以代替進(jìn)行詳細(xì)的前期評(píng)估和研究。 對(duì)于某一種溶劑，在某些反應(yīng)中可能沒有合適的替代溶劑，在使用這些溶劑之前，前期工作必須準(zhǔn)備充分以確保安全進(jìn)行。例如，胺的鹽酸鹽通常能溶解在氯代溶劑中，而在其他溶劑中幾乎不溶，在這種情況下，只能選用二氯甲烷為溶劑，否則只能考慮使用其他的反應(yīng)試劑及條件。值得強(qiáng)調(diào)的是，二氯甲烷的親電反應(yīng)性通常被忽視。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：不少文獻(xiàn)中對(duì)溶劑雜質(zhì)做出了介紹。許多有機(jī)雜質(zhì)可以被GC或者GC/MS確認(rèn)，例如，MIBK中還有其工業(yè)合成前體異丙叉丙酮（mesityl oxide）溶劑中常見的雜質(zhì)有水，DMF和乙酸（乙酸乙酯和其他溶劑中）。有些溶劑中含有痕量的抗氧化劑作為穩(wěn)定劑，如二氯甲烷含有正戊烯和環(huán)己烷，THF和2-MeTHF含有BHT，二丁基羥基甲苯。由于這些雜質(zhì)可能會(huì)目標(biāo)反應(yīng)形成不確定的影響，在放大反應(yīng)研究中，應(yīng)考慮溶劑雜質(zhì)可能造成的影響。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：當(dāng)濃縮THF或者2-MeTHF時(shí)，BHT可能會(huì)成為反應(yīng)的雜質(zhì)因素。通常市售的溶劑中BHT含量為0.025%，當(dāng)溶劑被濃縮后，其含量將會(huì)變大以致可能影響反應(yīng)。BHT可用反相HPLC檢測(cè)。
磷酸三甲酯TMP質(zhì)檢單
Product
Name 磷酸三甲酯TMP
Trimethyl Phosphate; TMP Batch No. Quantity
130209 8000KG
檢 驗(yàn) 項(xiàng) 目Analysisitems 檢 驗(yàn) 結(jié) 果Result
性 狀
Characteristics 無 色 透 明 液 體
Colorless transparent liquid
含 量 (GC%)
Assay ≥99%
99.35
色 度
Color Value(APHA) ≤20 ＜20
酸 值(mgKOH/g)
Acid Value ≤0.20
0.13
折 光 率(nD20)
Refractive Index 1.393-1.397
1.394
比 重 (20/20℃)
Specific Gravity 1.213-1.217
1.215
水分
Water Content ≤0.2% 0.065
結(jié) 論 Conclusion 合格 優(yōu)級(jí)品 / Up to Standard
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：溶劑的應(yīng)用。為了工藝路線的可實(shí)施性以及工藝成本的最小化，對(duì)于某一具體的反應(yīng)，化學(xué)工藝工作者可能會(huì)選擇一種特定的溶劑。表4.5列出了化學(xué)工作者所熟知的一系列參考因素。化學(xué)反應(yīng)的不同顯然是篩選溶劑的首要因素，溶劑的篩選應(yīng)當(dāng)首先考慮反應(yīng)后處理及產(chǎn)物純化的簡(jiǎn)便性，其次考慮溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響，能夠使產(chǎn)物能夠直接從反應(yīng)溶劑中結(jié)晶出來的溶劑為最佳選擇。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：均相反應(yīng)的溶劑選擇。在工藝研發(fā)的初級(jí)階段，選擇能夠溶解起始原料和試劑的溶劑和反應(yīng)條件。不溶性的起始原料和試劑能夠參與的反應(yīng)比可溶性的原料和試劑要少，原料的不溶性會(huì)減慢反應(yīng)速率，并且有可能使副反應(yīng)加快，例如，用二碳酸二叔丁酯（Boc2O）保護(hù)脯氨酸的胺基，在標(biāo)準(zhǔn)條件NaOH的水/二氧六環(huán)溶液中收率在40％-60%的范圍內(nèi)，為了減少二碳酸二叔丁酯的水解而選擇有機(jī)溶劑，原料脯氨酸的溶解性則會(huì)成為此反應(yīng)的限制因素，脯氨酸在用四甲基氫氧化銨做堿的無水乙腈中溶解性變大，并使反應(yīng)有較好的收率。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：在溶液中進(jìn)行的放大反應(yīng)要比存在不溶或者難溶物質(zhì)的放大反應(yīng)容易得多。
溶劑使用注意事項(xiàng)及溶劑雜質(zhì)的篩選：均相反應(yīng)條件對(duì)減少所需產(chǎn)品的進(jìn)一步反應(yīng)也是很重要的。Fischer吲哚合成法，首次合成是在甲氧基乙醇中回流（甲基溶纖劑，bp 123°C，5ppm的TWA，反應(yīng)8小時(shí)）,在這種條件下反應(yīng)混合物最初是均相的，隨著反應(yīng)的進(jìn)行氯化銨逐漸沉淀下來。在隨后的研究中需尋求毒性較小的溶劑，研究發(fā)現(xiàn)均一性的反應(yīng)條件以及超過90°C的反應(yīng)溫度是完全生成吲哚醇8的重要條件。在非均相條件下，目標(biāo)中間體8會(huì)繼續(xù)與二氫呋喃（7）反應(yīng)生成三醇9。吡唑11是由兩分子化合物7縮合脫水后與化合物6反應(yīng)生成的；油狀的中間體8通過縮合反應(yīng)生成晶體狀的苯磺酸酯，但副產(chǎn)物三苯磺酸酯10會(huì)使12的分離產(chǎn)率大大降低；化合物9會(huì)在起始原料6的溶解性不好的條件下增加，實(shí)際上，8只會(huì)與過量的7反應(yīng)生成9；研究發(fā)現(xiàn)化合物6可以溶解在水和1,2-丙二醇（食用級(jí)別）的混合溶劑中；滴加二氫呋喃（7）的時(shí)間延長(zhǎng)至30分鐘以上，可以有效地防止它在反應(yīng)體系中的局部過量。在以上條件下，生成9的量降低到了1%，即不需要用柱層析除去9。均相條件為簡(jiǎn)單可行的合成吲哚醇8提供了必不可少的工藝條件。
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