當藥品中所含的殘留溶劑水平高于安全值時，對人體或環(huán)境將產(chǎn)生危害。控制藥品中的殘留溶劑越來越受到人們的關注。

本文介紹了控制藥品中的殘留溶劑方法，各國藥典對殘留溶劑控制標準的沿革、殘留溶劑分析方法的沿革，并對近年來控制藥品中的殘留溶劑方法的新進展進行了綜述。最后，根據(jù)相關研究成果，對控制藥品中的殘留溶劑前景進行了展望。

對于已經(jīng)列入藥物常見殘留溶劑及其限度表中有機溶劑，可根據(jù)每種溶劑的允許日接觸量和濃度限度，計算樣品中殘留溶劑的允許含量，制定合理的限度，訂入注冊標準中。

限度的確定還應考慮臨床的用藥周期。藥物長期使用和單次使用所含有機溶劑對人體的毒害是有差異的，如長期用藥的精神神經(jīng)、心血管藥，應嚴格藥物中溶劑的殘留量。另外，在確定限度值時還應關注含有多種溶劑的藥物，應考慮多種溶劑合并可能產(chǎn)生更大的毒性，確定限度應綜合考慮。

氣相色譜法測定殘留溶劑是一種常見的方法，除此以外，還有其他現(xiàn)代分析方法，如高效液相色譜法、毛細管電泳法、離子色譜法、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用、干燥失重法以及各種方法的聯(lián)合應用，應根 據(jù)樣品和溶劑的具體特點，建立專屬性強、靈敏度高、簡潔、可靠的方法，達到對樣品中的殘留溶劑的控制。

在質(zhì)量標準制定過程中還應該注意以下幾點:①規(guī)范書寫格式。可以參考中國藥典的格式和要求。②研發(fā)的不同階段，對殘留溶劑質(zhì)控要求是不同的。在申報臨床時，小試規(guī)模的樣品可能未能檢測出殘留溶劑，但當制備規(guī)模增大時，部分溶劑殘留量會增加，因此，應對不同規(guī)模的樣品進行分析，積累數(shù)據(jù)，綜合考慮是否訂入質(zhì)量標準。③工藝的改變，不管原料藥還是制劑，均應考慮可能引入的新溶劑，應重新進行研究，根據(jù)實際數(shù)據(jù)，確定是否訂入質(zhì)量標準中。



磷酸三甲酯(TMP)用途

用途一:鋰離子電池用阻燃添加劑

用途二:主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥的溶劑和萃取劑

用途三:用作測定鋯的試劑、溶劑、萃取劑及氣相色譜固定液。

用途四:鋯的測定。氣相色譜固定液(最高使用溫度50,溶劑為乙醚)。溶劑。萃取劑。半導體擴散源。

用途五:主要用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的溶劑及萃取劑。農(nóng)藥中間體。在日本,主要用作紡織油劑和聚合物的防著色劑。

用途六:醫(yī)藥、農(nóng)藥的溶劑和萃取劑,用作測定鋯的試劑、溶劑、萃取劑及氣相色譜固定液, 磷酸三甲酯也用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的溶劑及萃取劑。在日本,用作紡織油劑和聚合物的防著色劑,鋰離子電池用阻燃添加劑。

為了保證上市藥品臨床用藥的安全性，有效合理地控制藥品中的殘留溶劑是一項重要的研究內(nèi)容。本文結(jié)合審評工作體會，以指導原則為依據(jù)，闡述了殘留溶劑質(zhì)量標準制定的原則和要求，希望能對我國的新藥研發(fā)有所幫助。

1990年，美國藥典(USP)第22版第三補充本首次收載了<467>有機揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查，并在USP第23版(1995年)將有機揮發(fā)性雜質(zhì)檢測列入附錄中;中國藥典(ChP)1995年版、英國藥典(BP)于1993年版增補本(1996年)及歐洲藥典(EP)第 三版(1997年)陸續(xù)收載了殘留溶劑檢查法，但所控制的殘留溶劑種類均在6~8種，其中包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、二氯甲烷、三氯乙烯、乙腈、吡啶和甲苯。

由于藥典中所控制的殘留溶劑種類與制藥工業(yè)中實際應用的溶劑相差甚遠，1994年醫(yī)用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)著手編撰關于殘留溶劑的指導原則。該指導原則于1997年12月24日起正式生效。

ICH制定的Q3C雜質(zhì):殘留溶劑的指導原則將藥品生產(chǎn)和純化過程中常用的69種有機 溶劑按照其對人體和環(huán)境的危害程度分類，并給出了相應的限度要求。各國藥典陸續(xù)參照此原則修訂 了殘留溶劑的控制標準。EP第三版補充本(1999年)接受了ICH的指導原則:采用毛細管頂空GC法、FID檢測器進行測定;殘留溶劑的種類和限度都與ICH的規(guī)定一致。日本藥典(JnP)第14版(2001年)完全采用了ICH的指導原則。

ChP2000年版對殘留溶劑的限量調(diào)整至ICH規(guī)定的限度，并在2005版對殘留溶劑檢查做出了重大調(diào)整:殘留溶劑的控制種類和限度與ICH一致;根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝確定控制對象;檢測方法推薦采用頂空毛細管氣相色譜法。測定方法分為3種:毛細管柱頂空進樣等溫法;毛細管柱頂空進樣系統(tǒng)程序升溫法;溶液直接進樣法。USP28版采用了ICH的指導原則，但USP29版對殘留溶劑的控制要求發(fā)生了較大改變:首次在所有的原料和制劑各論中增加了殘留溶劑檢查項;要求其均應符合附錄(對象和限度與ICH要求相同)的規(guī)定，但未規(guī)定具體的檢測方法;按照此規(guī)定，檢驗者可參照附錄的要求，采用任何經(jīng)過驗證的檢驗方法，對ICH規(guī)定的69種殘留溶劑進行檢測，結(jié)果均應符合規(guī)定。

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