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測定藥物中殘留有機(jī)溶劑 磷酸三甲酯
| 來源：邵君( 先生，國內(nèi)國際部經(jīng)理 ) 發(fā)布時間：2016-9-30 11:28:59 |
ChP2005版測定藥物中殘留有機(jī)溶劑項與ChP2000版則變動較大。最大的改進(jìn)是將非極性到極性的各種固定相的毛細(xì)管色譜柱用于測定藥物中殘留有機(jī)溶劑中，并采用程序升溫方法，提高了分離效率以及檢測靈敏度，并建議對含鹵素殘留溶劑可采用ECD。具體有三種方法, 均采用氣相色譜法，第三法為直接進(jìn)樣法，未對色譜條件作出規(guī)定。
氣相色譜法是測定藥物中殘留有機(jī)溶劑最適用的方法，根據(jù)進(jìn)樣方式主要分為直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣。直接進(jìn)樣 適用于受熱不易分解的物質(zhì)，使樣品溶解在適當(dāng)溶劑后，抽取一定量樣品溶液直接進(jìn)樣；色譜柱多采用填充柱或大口徑毛細(xì)管柱。
這種進(jìn)樣方式簡潔方便，但易污染進(jìn)樣口和色譜柱。當(dāng)進(jìn)樣量小時，則檢測靈敏度低；增大進(jìn)樣量則對色譜系統(tǒng)污染更加嚴(yán)重，當(dāng)污染到檢測系統(tǒng)，則使基底升高，噪音增大，影響檢測靈敏度。當(dāng)水為溶劑時，還易使色譜柱固定相流失，縮短使用壽命。當(dāng)以其他有機(jī)溶劑溶解樣品時，則產(chǎn)生較大溶劑峰，使分析時間延長，而且往往分解產(chǎn)物和溶劑峰干擾測定，一般利用程序升溫方法，使溶劑盡快除去。
藥物殘留溶劑檢測更為理想的方法為頂空毛細(xì)管氣相色譜法，目前頂空毛細(xì)管氣相色譜法在國內(nèi)已廣泛應(yīng)用于藥品殘留溶劑測定。與直接進(jìn)樣相比，待測組分汽化后在頂部富集，濃度比溶液中要增大很多，提高了檢測靈敏度，也大大減少了樣品溶劑以及樣品本身對色譜系統(tǒng)的污染和對待測組分的干擾；同時樣品溶劑不被注入色譜系統(tǒng)，縮短了分析時間，增加柱子壽命，提高了樣品測定的重現(xiàn)性；并且毛細(xì)管色譜柱具有高效分離能力，能實現(xiàn)多組分分離檢測。頂空進(jìn)樣只適用于有較高蒸汽壓，低沸點溶劑的測定（沸點在100 ℃以下），并且頂空溶劑的純度有較高要求，不能含低沸點易揮發(fā)雜質(zhì)，否則會干擾待測組分檢測。
磷酸三甲酯TMP生產(chǎn)工藝為三氯氧磷與甲醇在碳酸鉀存在下反應(yīng)生成磷酸三甲酯。同時反應(yīng)生成磷酸二甲酯鉀鹽，則用硫酸二甲酯反應(yīng)生成磷酸三甲酯。磷酸三甲酯粗產(chǎn)品經(jīng)水洗、脫色、脫水、減壓蒸餾得成品。原料消耗定額：三氯氧磷1094kg/t、甲醇686kg/t。
將甲醇和碳酸鉀加入反應(yīng)鍋，冷至5℃，開始滴加三氯氧磷，溫度控制在30℃以下，2h滴加完后，再攪拌0.5h，pH值控制在7～8；然后加入硫酸二甲酯，回流3h后回收甲醇，再將鍋內(nèi)物料冷卻到20℃以下，加入四氯化碳過濾，濾餅用少量四氯化碳洗滌，洗液與濾液合并，回收四氯化碳，減壓蒸餾得粗品。將粗品加蒸餾水和活性炭，濾清后加無水碳酸鉀脫水，最后減壓蒸餾即得產(chǎn)品。
上述頂空進(jìn)樣是將樣品溶解在適當(dāng)溶劑后，頂空保溫平衡后，抽取頂層氣體進(jìn)樣。這也是最普遍的頂空方式。但有些藥物易水解或溶解性差，找不到合適頂空溶劑，則有研究者將藥物粉碎后密封，直接頂空加熱平衡，即固體頂空法測定藥物殘留溶劑，呂志華、王遠(yuǎn)紅等采用水溶液頂空和固體頂空兩種方法測定幾丁糖酯中殘留溶劑，水溶液頂空平衡溫度為80 ℃，固體頂空平衡溫度為150 ℃，兩種方法測定結(jié)果一致，經(jīng)顯著性檢驗無顯著性差異。
王世亮等測定植入用緩釋氟尿嘧啶中環(huán)己烷殘留量，植入用緩釋氟尿嘧啶輔料幾乎不溶于除環(huán)己烷外的其他常用溶劑，藥典中方法并不適用，作者用氣固頂空氣相色譜法使藥物在60℃頂空平衡后進(jìn)樣，實現(xiàn)了該制劑中殘留溶劑的測定，并采用空白樣品中加標(biāo)準(zhǔn)儲備氣的方法消除基質(zhì)影響，但所用儀器設(shè)備要求較高，在加入標(biāo)準(zhǔn)氣體時準(zhǔn)確性易受多種因素影響。
固體頂空氣相色譜法一般需要較高的溫度，否則殘留溶劑難以從固體原料藥中脫附，靈敏度低，針對這種情況，有研究者采用液固頂空法測定阿拉普利中有機(jī)溶劑殘留，并與液體頂空氣相色譜法進(jìn)行了比較，測定結(jié)果基本一致，作者用該方法檢測部分原料藥中有機(jī)溶劑殘留量，并獲得了美國FDA和WHO認(rèn)證。與固體頂空法相比，液固頂空則是加入內(nèi)標(biāo)溶液時量稍多，使固體藥物濕潤，以加大有機(jī)溶劑分子的流動性，加速固體藥物中有機(jī)溶劑分子脫吸附，實現(xiàn)氣、液、固快速平衡。由此也可看出, 液固頂空是介于固體頂空與液體頂空之間的一種方法。收集近幾年有關(guān)藥物殘留溶劑測定文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，主要都以溶劑溶解樣品后頂空，即液體頂空應(yīng)用廣泛，固體頂空方法僅為唐慶華等少數(shù)研究者采用。因此其適用性以及檢測準(zhǔn)確度有待研究者進(jìn)一步驗證。
藥物中殘留溶劑檢測除氣相色譜法外，還可采用其他方法，ICH Q3C中就指出，僅存在第三類溶劑時，可采用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。其次研究者也嘗試用其他方法測定藥物中殘留溶劑量，如利用殘留溶劑中的特殊元素,或者殘留溶劑特殊的顯色反應(yīng),用比色法測定其含量。文獻(xiàn)報道，可將藥物進(jìn)行氧瓶燃燒破壞后,用苯素氟藍(lán)比色法測定氟,來換算藥物中三氟乙酸的殘留量,結(jié)果證明方法簡便,靈敏,可靠。
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